**期刊信息** 发表期刊：Nature Immunology 影响因子：277 发表时间：2025年5月21日 **研究对象** 研究疾病：哮喘 样本类型：健康者和哮喘患者（轻至重度，均接受抗炎治疗）、经过6个月接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗的哮喘患者的支气管活检样本 样本数量：健康者8例，哮喘患者20例 **样本分组** 使用的技术：10x Xenium、GEOMx DSP 样本分布： - 10x Xenium：共2张切片，包含4例健康者和4例哮喘患者的样本；1张包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的样本 - GEOMx DSP：1张切片（48个ROI），分包含5例健康者和11例哮喘患者的样本 **研究背景** 了解组织内细胞的空间位置对探索驻留细胞与炎症细胞的交互作用至关重要，这对揭示疾病的驱动机制起到了关键作用。虽然针对2型炎症的单克隆抗体显著改善了哮喘的治疗效果，但仍有诸多患者未能响应治疗，因此有必要深入探讨浸润性炎症细胞与支气管壁驻留结构细胞之间的相互作用。传统研究往往缺乏空间分辨率，本文利用单细胞空间转录组学技术，描绘健康和哮喘状态下气道壁的细微景观，识别促炎细胞的生态系统及其相互作用。**研究思路与结论** 本研究结合**尊龙凯时**推出的Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，对8例健康供体和20例轻至重度哮喘患者的支气管内活检标本进行分析。结果显示，健康者和哮喘患者样本中均存在聚焦于上皮-上皮下区和黏膜腺区域的促炎性细胞生态系统。此区域以平滑肌层相隔离，表现出高水平的趋化因子和警报素表达，并富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞、内皮细胞（EnC1、EnC2）。在机制上，EnC2的高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示其通过调控趋化因子影响免疫细胞迁移。肥大细胞则大量分布于血管周围，通过分泌AREG参与上皮-基质相互作用，可能在组织修复中发挥重要作用。 尽管所研究的哮喘患者均接受抗炎治疗，整体趋化因子和警报素的表达依然下调，但气道黏膜表现出独特的重塑程序：BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区形成更紧密的聚类，成纤维细胞与肥大细胞也在此区域显著浸润。同时，黏膜腺区的重构表现为杯状细胞MUC5B的表达升高及新型浆液细胞亚群LTF的高表达，显示出治疗未能完全逆转组织重塑的现象。 在药物干预实验中，Imatinib治疗能够显著抑制多数警报素和趋化因子的表达，减弱肥大细胞特征（如CPA3和KIT的降低）及内皮细胞的促炎能力（IL33、ACKR1显著下降），减少了细胞聚集并恢复了细胞的正常空间排列。此外，结合Drug2Cell工具与ChEMBL数据库，研究分析了药物与靶点的空间互作模式，发现某些药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在特定细胞类型中具有较高的靶点表达，为未来的个性化治疗提供了潜在的靶向依据。 **研究意义** 本研究通过单细胞空间转录组学技术，首次绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞及肥大细胞所组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。发现空间位置对细胞功能表型的决定性作用，指出了哮喘炎症枢纽的异常集聚与药物抵抗之间的关联，并通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗实验验证了针对性的干预，有助于重塑细胞的空间组织和炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）和个性化用药提供了新的视角，对于理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发相应疗法具有重要意义。 **百奥锐评** 1. 该研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，样本来源可能受到人群差异的影响（如地域和治疗历史），因此难以全面代表所有哮喘亚型的病理机制和治疗反应的多样性。此外，一些细胞（如嗜酸性粒细胞）的mRNA转录本丰度较低，现有的细胞分割技术限制了对全部细胞类型的捕获，可能遗漏关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来研究需要扩大样本量，并结合多种技术手段，以更加全面地解析气道壁的细胞生态系统。 2. 本研究主要集中在支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来的研究可进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据及多组学分析，将有助于更深入地理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。